DIFERENCIAÇÃO CELULAR

Para o estabelecimento dos metazoários, um dos eventos mais importantes foi a organização de folhas epiteliais que separam compartimentos externos e internos. A possibilidade de adesão e comunicação entre as células através de junções e a polarização celular em regiões basal e apical, parecem ser os principais requisitos para a multicelularidade. Os epitélios são tecidos especializados que vedam espaços e selecionam a passagem de substâncias entre diferentes compartimentos. Além disso, eles participam da proteção dos organismos contra forças mecânicas, a desidratação, alterações da microbiota, ação enzimática, extremos de pH e agentes patogênicos.

A formação de um espaço intercelular, a matriz extracelular, possibilitou a manutenção de um meio mais constante para o metabolismo e para trocas e interações entre as células. A criação desse meio possibilitou também a diferenciação celular, sendo as atividades de manutenção do organismo assumidas por tipos celulares mais especializados.

A diferenciação celular resulta da expressão diferencial de genes e é um processo ontogenético que ocorre no desenvolvimento dos seres multicelulares. Nesse sentido, é uma sequência precisa de eventos que devem acontecer em tempos e locais apropriados.

Gerando e mantendo estados de diferenciação estáveis.
Todas as células de organismos multicelulares se originam do ovo fecundado. Elas proliferam-se, diferenciam-se, migram e interagem umas com as outras e com a matriz extracelular, formando diferentes tecidos e órgãos. A manutenção de células indiferenciadas (células tronco ou precursoras) é de fundamental importância para a renovação dos tecidos, cada qual com sua capacidade de regeneração e reposição. Os epitélios e as células sangüíneas são os tecidos com maior taxa de renovação e possuem células tronco bastante estudadas.

Morfologia de células indiferenciadas (blastos)
Existem células com potencial de gerar qualquer tipo celular e são chamadas de células tronco totipotentes. São as células tronco embrionárias, que formam o blastocisto. Elas representam um enorme potencial terapêutico para a obtenção de tecidos para reconstituir órgãos comprometidos. São as células utilizadas como receptoras na clonagem.

Algumas células têm potencial de diferenciação limitado, podendo dar origem a poucos tipos celulares, sendo chamadas de células tronco pluripotentes. Elas iniciam sua diferenciação durante a gastrulação. Essas células passaram por algumas etapas de diferenciação e apresentam modificações permanentes (imprinting). Células tronco podem ser obtidas do cordão umbilical, após o nascimento do bebê e congeladas para utilização posterior.

Exemplos
Células Mesenquimais (Tecido Conjuntivo, Adiposo, Cartilaginoso, Ósseo) Células Tronco Hematopoiéticas (Precursoras de eritrócitos, monócitos, linfócitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos e megacariócitos) Células Tronco Epiteliais (intestino e pele) Células Tronco Germinativas (dos testículos no macho adulto e no ovário embrionário)

Processo de diferenciação
Falta muito para que possamos compreender este processo. É consenso que para que ocorra a diferenciação a célula deve parar de proliferar. A diferenciação depende de sinais provenientes de hormônios, da matriz extracelular, de contato entre células e de fatores de diferenciação chamados genericamente de citocinas. A orquestração dos sinais recebidos pela célula resulta então na repressão de certos genes e ativação de outros. Esse fenômeno pode alterar a forma da célula, seus produtos para exportação e para sua própria estrutura e as moléculas de sua superfície. Essas alterações refletirão no modo com que essa célula interage com outras células e com a matriz extracelular. Ela pode permanecer no lugar, proliferar ou migrar para outros tecidos ou outras regiões do tecido. Como exemplo, veja o processo de queratinização do epitélio. Dados recentes das experiências com clonagem, mostram que os núcleos de células adultas apresentam modificações permanentes (imprinting) que refletem, de alguma maneira, a história dessa célula.

Marcadores de diferenciação
Durante a diferenciação celular, algumas proteínas são expressas transitoriamente e podem ser detectadas através de anticorpos específicos produzidos em animais imunizados com essas proteínas. Esses anticorpos são ferramentas importantes para o estudo da diferenciação celular e no diagnóstico de leucemias e outros tipos de câncer. Em alguns tumores, proteínas expressas apenas no estágio embrionário voltam a ser expressas no adulto. Ex: A alfa-fetoproteína é expressa principalmente no período fetal em contraposição à expressão da albumina que ocorre principalmente após o nascimento. No câncer hepático, a alfa-fetoproteína passa a ser expressa em grandes quantidades, podendo ser detectada no soro. No desenvolvimento de linfócitos, vários marcadores são conhecidos por exemplo o CD4, importante na interação linfocitária e também na infecção pelo HIV.

Mecanismos conservados de sinalização intracelular
A interação das células com hormônios, neuro-transmissores, com outras células e com a matriz extracelular ocorre geralmente através de receptores na membrana celular ou dentro da célula. Essa ligação desencadeia uma série de reações dentro da célula, como a liberação de Ca2+ do REL, mudanças na concentração de AMP cíclico, a fosforilação e desfosforilação de proteínas e o metabolismo de lipídios importantes. Mediadores secundários são produzidos, podendo ser translocados para o núcleo ativando ou reprimindo a expressão de diferentes genes. Além disso, alterações do citoesqueleto podem alterar a forma e a adesão celular. Os mecanismos de sinalização intracelular são bastante conservados, sendo alguns dos mediadores presentes em bactérias e em metazoários.